Brenda a deux sœurs et un frère : Blinda née en 1942, Robin née en 1955 et Rendent né en 1949.

Fascinée par la musique entendue à la radio, à l’âge de trois ans, elle mémorise déjà des parties de chansons qu'elle chante tout en jouant dans la maison familiale.

En 1950, elle fait partie des élèves de son école choisis pour participer au concours de talents du festival de printemps de sa région : elle remporte le premier prix. Les organisateurs sont impressionnés et invitent Brenda à participer à un show radio d’Atlanta. Brenda fait ses débuts avec la chanson Too Young, et connaît aussitôt un très grand succès. On lui propose donc de revenir chaque samedi. Elle participe ensuite régulièrement à une autre émission.

Reuben, le père de Brenda, joueur de baseball semi-professionnel et charpentier, meurt d’un accident du travail en mai 1953. La mère de Brenda se marie quelque temps après avec Jay Rainwater, et la famille déménage à Augusta, Géorgie.

A la fin de l'année 1955, le chanteur de country Red Foley, alors au sommet de sa carrière, vient chanter à Augusta. Il accepte que Brenda fasse une apparition dans son show. Elle y chante Jambalaya et son succès dépasse tous les espoirs. En février 1956, Brenda passe ensuite dans un show sur ABC, une station située à Springfield, Missouri. Devant le succès, la famille décide de déménager à Springfield.

Brenda se produit alors dans des émissions nationales. Elle rencontre Paul Cohen, directeur de Decca Records à Nashville. Le 21 mai 1956, elle signe son premier contrat avec la maison de disques.

Le 30 juillet 1956, elle enregistre sa première session dans un petit studio de Nashville (Bigelow 6200 entre autres). Les deux premier singles sortis par Decca sont Jambalaya avec Bigelow 6200, Christy Christmas avec I'm Gonna Lasso Santa Claus. Elle enregistre ensuite One Step At A Time. Cette dernière chanson la place à la 43e place des charts.

En mai 1957, elle enregistre Dynamite qui lui donnera son surnom de "Little Miss Dynamite". Puis le 8 mai 1958, Ring-A-My-Phone et Little Jonah. Elle fait la connaissance d’Elvis Presley avec qui elle demeure amie jusqu’à la mort du chanteur.

Dans le même temps, Brenda continue de se produire dans divers concerts (dont le Flamingo Hôtel de Las Vegas) et divers shows TV. Cependant, elle est de moins en moins demandée, sûrement à cause du fait qu'elle a 14 ans et n’est plus considérée comme une enfant prodige.

En janvier 1959, elle part à Paris (France). Là, les promoteurs qui avaient organisé sa venue, s'attendaient à voir une adulte et non une teenager. Du coup, ils ne veulent plus assurer leur contrat. Son impresario déclare à la presse qu’elle est en fait une naine de 32 ans. Puis, honteux de son action, il dément sa déclaration, mais l'histoire est publiée, et la rumeur se répand dans toute l'Europe et dans le monde entier. Ce scandale sera finalement bénéfique à Brenda, qui fera salle comble à tous ses concerts et passera même à l'Olympia pendant cinq semaines. En coulisses, Gilbert Bécaud l'encourage et lui donne des conseils.

Ce succès parisien lui permettra de se rendre au Royaume-Uni, aux Pays-Bas et en Allemagne, au Brésil où elle rencontre un immense succès. Son succès en Europe finit par se répercuter aux États-Unis.

En août 1959, Sweet Nothin's arrive à la 5e place dans les charts américains, à la 4e place dans les charts britanniques. L’auteur, Ronnie Self, lui donnera une autre chanson, I'm sorry qui sera n°1 aux USA.

Le succès de I'm sorry sera la transition du changement musical de Brenda. En effet, celle-ci va maintenant s'orienter vers un son plus "nashvillien' et abandonner le rock and roll. Elle chante I Just Want To Be Wanted, Emotions et You Can Depend On Me dans les années 1960.

1961: Brenda Lee fait ses débuts au cinéma dans Two little bears. Elle y chante Speak To Me Pretty qui est devenu très populaire au Royaume-Uni… mais n’a pas eu grand succès aux États-Unis. Elle a eu aussi un petit rôle dans Smokey and the Bandit 2 où elle chante Again and Again.

Le 24 avril 1963, à l'église Radnor de Nashville, elle se marie avec Ronnie (né le 12 mai 1944). Son premier enfant naît en 1964.

1962-1966: All Alone Am I, As Usual, Coming On Strong, Too Many Rivers.

Septembre 1964 : au cours de la Royal Command Performance, elle chante devant la reine Elizabeth II. Elle continue ses tournées au Royaume-Uni, Allemagne, France, Italie, Japon.

Dans les années 1970, Brenda Lee, confrontée à ses soucis de jeune maman, a également des problèmes de voix dus à ses cordes vocales malmenées. Elle décide d’arrêter de chanter pendant un certain temps, mais reprend peu après, et continue d’enregistrer des disques.

1983 : elle chante en duo avec Willie Nelson, You're Gonna Love Yourself (In The Morning).

En 1997, elle a été introduite au Country Music Hall of Fame